Новый неоадъювант (ГА-40) в комплексном лечении больных меланомой кожи
Авторы: К.А. ГАЛАХИН, В.Ф. КОНОВАЛЕНКО, Т.В. ГОРДИЕНКО, Институт онкологии АМН Украины, Киев
Версия для печати
Авторы: К.А. Галахин, В.Ф. КОНОВАЛЕНКО, Т.В. ГОРДИЕНКО, Институт онкологии АМН Украины, Киев
Меланома, злокачественное новообразование кожи (МК), в силу своих агрессивных биологических свойств не уступает раку, а часто превосходит его по скорости опухолевой прогрессии, частоте рецидивов и метастазов, малой продолжительности жизни больных. .
Известно, что классическим подходом в лечении больных СК является хирургический метод, заключающийся в радикальном удалении опухоли с инвагинацией в здоровую кожу и подлежащие мягкие ткани вплоть до жировой ткани с последующим курсом адъювантной биотерапии. для предупреждения рецидивов и метастазирования [1]. На основании опыта диагностики и лечения 1800 больных показано, что в первый год после удаления МК метастазы новообразований возникают у 40% больных, увеличиваясь до 60% на третьем году, манифестируя метастазами в 70% случаев. больных к пятому году жизни [1].
В литературе периодически упоминаются многочисленные исследования предоперационного облучения СК, лазеротерапии и магнитотермии, криодеструкции и других местных физико-химических факторов, но эти исследования вызывают осторожный оптимизм у онкологов и не получили широкого клинического применения. Это происходит из-за распространенного мнения, что СК является особенно злокачественным и что не следует проводить биопсию или какое-либо предоперационное терапевтическое вмешательство, даже в случае подозрения. Диагноз меланомы кожи часто приводит к летальному исходу не только среди пациентов, но и среди врачей. Обращение в АИ АМНУ ученых Алексеевского медико-биологического центра (Тбилиси, Грузия) с предложением использовать новый препарат горного ракитника (Polgonatum varticillatum) в связи с иммунокорригирующими свойствами, приведенными в инструкции по его клиническому применению, изначально не получило одобрения. вызывают повышенный научный и практический интерес, так как институт широко использует иммунотропные препараты в схемах послеоперационного лечения онкологических больных, в том числе больных СК — украинский лаферон (аналог интрона А, США), реальдирон (Литва), реаферон (Россия); цитокиновая терапия в сочетании с рекомбинантным интерфероном α-2b и интерлейкином-2 [2]. В то же время биохимические исследования молекулярного профиля GA-40 показали наличие сотен малых полипептидов, легко транспортируемых в организме в нано- и пикоконцентрациях, проявляющих высокую тропность к взаимодействию лиганда с мембранными рецепторами в органах. и тканей [3]. Исследования, проведенные в Москве, показывают высокую эффективность ГА-40 как иммунореабилитационного препарата со стимуляцией продукции цитокинов и широким спектром иммунотропных свойств, нормализующим показатели Т- и В-лимфоцитов иммунной системы [4]. С онкологической точки зрения особый интерес представляют результаты исследований Вашингтона [5], особенно антибластомная активность GA-40 как индуктора апоптоза опухолевых клеток in vitro и in vivo, а также его свойства, стимулирующие синтез фактора некроза опухоли (TNF-α). Поэтому было принято решение провести клиническое исследование препарата у больных СК с новым назначением.
Материалы и методы
Целью исследования было оценить терапевтический патоморфоз СК, чтобы объяснить возможные туморотропные свойства GA-40.
Полипептидный комплекс ГА-40 разрешен приказом МОЗ Украины от 25.05.07 № 263 (регистрационный номер ИА /6435/01/01/) к медицинскому применению в качестве иммунокорректора при комплексном лечении онкологических больных. , пациентки с онкогематологическим профилем и доброкачественными опухолями — мастопатия, миома матки, аденома предстательной железы. Препарат вводят в виде п/н или в/м инъекций лиофилизированным порошком полипептидов растений (1000 мкг), растворенным в 5 мл воды для инъекций во флаконе. Препарат вводят в дозе 2 мкг на 1 кг массы тела (1 инъекция ежедневно в одно и то же время после 18:00); курс лечения 21 инъекция.
Объектом исследования явились 15 больных СК (из них 10 Т.
1-4
Н
0
М.
0
, 5 — Т
1-4
Н
1-2
М.
0
) с наличием регионарных метастазов в лимфатические узлы, расположенные в анатомических зонах потенциального метастазирования. Первичная локализация ТК различна — туловище (грудь, спина), верхние конечности, нижние конечности. Препарат применяли в соответствии с вышеуказанными инструкциями в виде указанных выше инъекций с информированного согласия пациентов и согласия Комитета по биоэтике Института. Под общей анестезией радикальные СК удаляли с использованием местных тканевых трансплантатов или свободных лоскутных трансплантатов по мере необходимости.
13 МК гистологически верифицированы как поверхностно-распространяющиеся (10 случаев) и узловатые (2 случая) пигментированные меланомы, еще 1 МК — непигментированные (дополнительное применение МКАТ — С-100, НМВ-45). 10 ТК имели карциномуподобную (эпителиоподобную) структуру и 3 имели саркомоподобную (веретенообразную) структуру.
Результаты и их обсуждение
Микропрепараты из двух отделов ТК (периферического, центрального) исследовали при всех уровнях инвазии по Кларку и толщине опухоли до 5 мм по Бреслоу с помощью светового микроскопа Reichert с цифровой камерой Konica Minolta.
После неоадъювантного лечения ГА-40 (в среднем 18-20 инъекций) все больные не предъявляли жалоб на какие-либо неблагоприятные изменения в общем самочувствии, случаев индивидуальной непереносимости не зарегистрировано. При отсутствии каких-либо ятрогенных факторов у всех пациентов отмечалось улучшение психоэмоционального состояния, ко дню операции нормализовался уровень гемоглобина, нормализовались лимфоциты крови (у 9 больных на момент первичного обращения в институт была лимфоцитопения), Снизилась СКВ, которая была высокой у 8 пациентов до приема препарата.
Лечебный патоморфоз СК, определяемый методом ГА-40, при микроскопическом анализе препаратов удаленных опухолей, представляет собой широкий спектр альтернативных и деструктивных поражений опухолевой паренхимы и неопухолевой стромы, качественно и количественно различающихся от МК у больных, начавших лечение с хирургического удаления (контрольная группа). Основными явлениями (эквивалентами) лечебного патоморфоза СК, которые характеризуются постоянным выявлением у всех больных, являются иммунологическая насыщенность стромы опухоли с явлениями цитолиза опухолевой паренхимы, гемолимфологические нарушения микроциркуляторного русла, некроз опухолевой паренхимы, многочисленные формы апоптоза и патологического митоза опухолевых клеток, фиброза. Эти патоморфологические изменения практически отсутствуют в контрольной группе. Считаем целесообразным представить морфологические предпосылки терапевтической эффективности GA-40 в наглядной форме (рис. 1-16).
Лимфоидные клетки инфильтрируют стенки и обнаруживаются вокруг стенок кровеносных сосудов (рис. 1-3) и лимфатических сосудов (рис. 4). Лимфоидные инфильтраты насыщают строму опухоли (рис. 5) и вызывают цитолиз паренхимы опухоли на отдельных участках (рис. 6). Литические свойства препарата обусловливают развитие индуцированного спинозного некроза (рис. 7, 8) с явлениями кариолизации (рис. 9, 10). Сочетания различных форм патологического митоза опухолевых клеток с апоптозом можно наблюдать в одном поле зрения микроскопа (рис. 11, 12). Несколько реже встречается другой вид необратимого изменения паренхимы опухоли — коагуляция (рис. 13). Терапевтический патоморфоз СК в десмопластическую фазу отсроченных морфологических явлений проявляется закономерно формированием грануляционной ткани (рис. 14), ограничением участков иммунного поражения паренхимы опухоли за счет разрастания более зрелой соединительной ткани (рис. 15). и развитие периваскулярного склероза (рис. 16). Морфометрические расчеты остатков структурно-жизнеспособной паренхимы опухоли по критерию «интактность яичек» (отсутствие кариопециноза, кариолизиса и кариорексии) выполнены на 10 эпителиоподобных ТК. Процент такого остаточного опухолевого компонента при СК составляет 31,3 ± 7,8% по сравнению с группой исторического контроля 67,5 ± 8,1% (P
<0,05). Полученные данные количественного анализа свидетельствуют об антикластических свойствах препарата, туморотропность которого несомненна благодаря двукратному сокращению паренхимы опухоли при СК. Получение такого эффекта девитализации МК на предоперационном этапе лечения дает надежду на снижение частоты возникновения риска метастазирования после хирургического вмешательства. Таким образом, среди 10 пациентов с неметастатическим СК не развились регионарные или отдаленные метастазы до начала неоадъювантного лечения GA-40 в течение одного года после операции.
Выводы
Приведенная выше картина лечебного патоморфоза СК не столь значительна и показательна при исследовании метастазов в лимфатические узлы, возникших до начала неоадъювантного лечения GA-40. Изменения в виде мелкоочаговых некрозов только одиночных групп (комплексов) клеток, наличие единичных клеток в состоянии апоптоза или патологического митоза не является закономерным явлением, столь характерным для первично-локализованного СК без метастазов.
1. Препарат ГА-40, применяемый по новому клиническому назначению у больных СК (с метастазами или без), наряду с выраженными иммунотропными свойствами, в том числе летальным цитолитическим действием на опухолевые клетки первичного СК, проявляет высокую антибластомную активность. , что проявляется развитием многоочагового некроза паренхимы опухоли и необратимыми изменениями ядерного аппарата опухолевых клеток с усилением выхода на апоптоз и патологический митоз.
2. После завершения неоадъювантного лечения ГА-40 развивается десмоплазия стромы и суррогатов ТК в результате образования соединительной ткани, что в сочетании с развитием ранее девитализации опухолевой паренхимы и диффузной инфильтрацией стромальных лимфоидных клеток, создает реальные условия для профилактики метастазирования после дальнейшего хирургического лечения.
1. Толстопятов Б.О., Воронцова А.Л., Галахин К.О. Послеоперационная аддитивная терапия злокачественной меланомы кожи: Метод. / Минздрав, АМН, НАН Украины, Укрмедпатент-информ. — К., 2003. — 15 с.
2. С.И. Коровин, Б.О. Толстопятов, А.Л. Воронцова и др. Цитокиновая терапия в лечении первичной локализованной меланомы кожи: Метод. / МЗ Украины, АМН Украины, Укрмедпатентинформ. — К., 2006. — 16 с.
3. Великий Н.Н. Отчет об определении количественного и качественного состава препарата ГА-40. — К.: Институт биохимии им. Палладина УС Украины. Институт биохимии НАН Украины в Палладине, 2007.
4. М., Мартынов А.К. Изучение иммунотропной активности GA-40. — М.: ГУ НИ ПХМ, 2006.
